在激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌领域，近年来，得益于诸多创新药物临床适应症的获批，治疗手段不断丰富，如内分泌治疗领域，涌现出如CDK4/6、Pi3K、AKT抑制剂、新型ADC药物等，这使得激素受体阳性HER2阴性的晚期乳腺癌有了多重靶向治疗方向可选，整体呈现出立体化、多样化的特征。

尽管如此，我们在治疗的优化布局上，依然会强调内分泌治疗优先的原则，尤其是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。那么当前CDK4/6抑制剂甚至已经进入早期辅助强化的选择，在CDK4/6抑制剂进展之后，耐药将成为最大的临床难点，尤其在前序使用CDK4/6i已获得较好的疗效和较长时间的疾病控制后，一旦进展，尽管后续有多样化的治疗选择，但是PFS和疾病控制仍存在巨大的挑战。

针对此现状，国内外有许多相关的临床研究正在进行中，探索不同的靶向治疗方案。整体探索可分为两大类：一、仍聚焦内分泌治疗通路，探索是否有更好、更优的耐药应对方案。二、关注非内分泌治疗的药物。基于目前的研究数据，在CDK4/6抑制剂治疗失败之后优先推荐患者进行耐药基因方面的检测，如果是基因突变所致，且该基因有对应的靶向药物，同时可及性较好，则会成为临床治疗的优选。目前热度较高的Pi3K抑制剂和AKT抑制剂正是聚焦非内分泌治疗的研究通路。不过，这两款抑制剂当下价格昂贵，可及性有限，且如若患者耐受不了相关的不良反应，也建议考虑下游mTOR抑制剂，如已经进入国家医保的依维莫司，该产品既有原研，亦有国产版本如正大天晴依维莫司片，这些药物也为PAM通路异常的患者提供了耐药的治疗选择。除此之外，CDK4/6i进展后，我们能否选择更换一种CDK4/6抑制剂呢？该方向既往的研究结果有阴有阳，主要取决于患者既往是否从CDK4/6抑制剂中获益，如果已长期获益，且当下疾病转移部位也不算严重，跨线更换另一种CDK4/6抑制剂是可行的治疗选择。同时，覆盖更多的靶点国内创新药物CDK2/4/6i库莫西利也即将进入临床，其对CDK4高度选择性、对CDK6作用较弱，而对CDK2的抑制则为克服Cyclin E-CDK2通路激活所导致的耐药提供了可能。

未来，中国的研究者可以去开创更多新型的研究，为临床提供丰富的循证依据，发出属于我们的中国声音。不仅有CDK4/6抑制剂进展、还存在PAM通路抑制剂进展，在这么多内分泌药物的选择上，结合新型靶点，如针对ESR1突变的口服SERD药物，未来将涌现更多组合，我们希望通过内分泌治疗提供的高效方案，尽量延缓患者接受化疗的时间，为患者争取更久生存和更好生活质量。

未来的治疗决策将更加依赖多层次、动态演变的生物标志物体系。除ER、PR、HER2等经典指标外，RB1缺失、CCNE1扩增/CDK2激活、PIK3CA/AKT1突变、ESR1突变以及FGFR1异常等分子事件，正成为指导分层治疗和克服耐药的关键依据。这些标志物不仅帮助识别不同耐药机制，也推动治疗策略从“群体化”向“个体化”转变。

从机制层面看，CDK4/6抑制剂耐药可分为细胞周期特异性与非特异性两大类。前者包括RB蛋白缺失、E2F转录因子激活等；后者则涉及PI3K/AKT/mTOR、MAPK、FGFR等信号通路的激活，以及ER表达丢失、EMT通路、AR过度表达等。这些机制的异质性，要求我们在临床中必须通过重复活检或液体活检进行动态分子监测，才能实现真正意义上的“精准应对”。

治疗策略正经历从“单一通路抑制”向“多靶点协同调控”的根本转变。例如，针对内分泌经治的患者，CDK2/4/6抑制剂+内分泌治疗成为一种更有希望的选择；对于PI3K/AKT/mTOR通路异常，联合PI3K或mTOR抑制剂；而表观遗传调控剂如HDAC抑制剂，或可逆转某些表观遗传学介导的耐药。此外，BCL-2抑制剂、免疫检查点抑制剂等新机制药物也在探索中。

药物研发方向也更注重“机制引导的差异化”。未来更多研究将聚焦开发能同时覆盖多个耐药靶点的复合抑制剂，或基于生物标志物开发适应动态耐药环境的序贯治疗策略。同时，利用真实世界数据和IIT研究快速识别潜在获益人群，构建更精准的患者分层模型，将是推进临床转化的重要路径。

IIT研究作为由临床研究者发起的科学探索，其最大价值在于紧密围绕实际临床需求，填补商业研究未覆盖的领域，尤其在耐药机制探索、特殊人群治疗和联合策略优化等方面发挥不可替代的作用。这类研究通常更灵活、更贴近真实世界，能够快速验证科学假设，为中国乳腺癌患者提供更多个体化治疗选择。

在推动国产创新药物临床转化方面，IIT为很多具备自主知识产权的药物提供了早期临床验证的平台。通过精心设计的多中心、多队列临床研究，IIT不仅可积累药物在特定人群（如经治耐药、特殊分子分型）中的有效性和安全性数据，还有助于发现新的生物标志物和潜在适应症，为其后续注册研究奠定基础。这一路径显著加快了创新药从实验室走向临床应用的进程。

此外，IIT还促进了学术与产业的高效协作，推动建立以问题为导向、以患者为中心的研究生态。众多研究如FUTURE系列平台通过创新分型与治疗策略，为解决三阴性乳腺癌等难题提供新思路，充分体现出IIT在整合临床资源、推动诊疗模式革新方面的巨大潜力。随着政策支持与科研环境的不断优化，IIT有望持续引领中国乳腺癌领域的原创研究和临床转化走向国际。

IIT研究最大的特点在于聚焦IND研究难以覆盖和解决的临床需求，展开小型的探索。目前IIT研究在国内发展速度非常之快，究其根本：一、研究者经过系统化培训，具备良好的科研思维；二、国内众多药企提供创新药，让临床医生能有机会在药品可及的条件下开展相关探索；三、国家和医院提供的支持临床研究的平台，使得中国IIT研究井喷式发展，尤其在肿瘤领域。

对于青年医生而言，IIT研究是助推成长的重要方式，医生肩负临床工作和科研双重任务，过去科研多在实验室中展开，如今临床科研已经成为非常重要的自我提升途径，通过临床科研与转化研究的结合，我们既能解决临床问题，提升自我临床思维，又能增进跨学科协作能力，成就青年科学家完美的职业发展之路。

那么，对于年轻医生，我们如何开展IIT研究呢？首先，我们应该把握学科发展动态，聚焦患者需求，识别临床未被解决的治疗难题。其二、学习良好的临床试验设计，与统计学专家及专业医生共同切磋探讨，设计更有意义的临床试验，同时储备在临床试验设计、执行及管理过程中需要的专业知识。最后，与国内药企密切合作，获取可及性的研究药物，顺利落地临床设计。祝愿我们广大年轻的医师能够充分利用国内IIT研究平台，及中国原创药物资源，完善职业发展路径，实现“个人能力阶跃”与“助力中国方案领先”的双赢目标。

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