肺癌是骨转移最常见的实体瘤类型。数据表明，肺癌患者出现骨转移的平均时间为 9 个月，约 2/3 在肺癌诊断时即已发生，即同时骨转移¹。近年来，虽然免疫检查点抑制剂的出现为晚期肺癌患者带来长期生存的希望²，但随着诊断技术的进步和患者整体生存期的延长，我们发现肺癌患者的骨转移呈现出发生率不断升高、有症状比例不断下降的“新态势”，这让症状缓解不再是骨转移“主要矛盾”^3-8。

多项回顾性研究显示，基线存在骨转移对化疗患者的总生存期（OS）无显著影响，但会显著降低免疫治疗患者的OS；免疫治疗响应具有器官特异性，骨、肝、脑转移患者均面临全身治疗OS、无进展生存期（PFS）差的困境^9-11。此外，国内外的临床数据均进一步提示，对比无骨转移患者，存在骨转移的晚期NSCLC患者免疫治疗的客观缓解率（ORR）大幅下降40~50%；中位总生存大幅缩短~50%；死亡风险大幅升高40~70%^11-18。这意味着骨转移正在“偷走”患者从免疫治疗中得到长期生存获益的机会。并且，多项前瞻性研究提示，即使采用双免±化疗方案，晚期NSCLC骨转移患者免疫治疗中位OS大幅缩短40~50%的困局仍无法改变^19-21。因此，急需通过更积极有效的治疗方式，改善肺癌骨转移患者的临床治疗困局。

既往大家对骨转移的认知是“局部问题”，一旦骨骼中出现肿瘤细胞，则肿瘤细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的相互作用会形成恶性循环：骨转移肿瘤激活成骨细胞，活化的成骨细胞可刺激核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL），RANKL与核因子-κB 受体活化因子受体（RANK）相互作用激活破骨细胞，激活的破骨细胞随后使骨再吸收，导致骨溶解，同时释放生长因子诱导肿瘤细胞持续生长，带来骨相关事件（SRE）发生风险¹。

而近期在Cancer Cell上发表的一项研究最新发现，骨转移不仅仅作用在局部，还会影响全身免疫状态²²。骨转移病灶通过RANKL信号通路过度激活破骨细胞，使其大量分泌骨桥蛋白（OPN），OPN通过血液循环抵达全身，改变骨外肿瘤微环境，抑制关键抗肿瘤免疫细胞（CD8+T、CD4+T、NK细胞）的增殖和功能，大幅增加促肿瘤免疫调节细胞浸润，从而诱导骨外全身病灶形成免疫“冷肿瘤”，最终损害全身免疫治疗的疗效。该研究还分析了骨转移与血清中OPN水平的相关性及其临床意义，发现基线OPN水平较高、治疗期间OPN水平升高均与免疫治疗较差的PFS相关，进一步佐证了OPN对免疫治疗的负面影响²²。

这提示：阻断骨转移“RANKL-OPN全身免疫抑制链”是打破免疫治疗时代骨转移治疗困局的新契机，抑制RANKL或可提升骨转移患者免疫治疗疗效。并且无论是否出现症状，骨转移灶都会损害全身免疫治疗的疗效。因此要求临床对于骨转移的治疗理念，从单纯的局部对症支持治疗，转变为不依赖于SREs的发生或临床症状的出现的积极干预以协同全身治疗的核心策略，从而在保护骨骼健康的同时，保障全身抗肿瘤治疗的疗效，改善患者预后。

骨保护药物是与肺癌骨转移治疗的重要基石。对于确诊骨转移的肺癌患者，需立即进行骨改良药物治疗。其中RANKL 抑制剂地舒单抗可靶向抑制破骨细胞的分化、活化，打破癌症骨转移的恶性循环过程，在骨转移治疗中发挥着不可或缺的重要作用。既往实体瘤骨转移研究表明，对比双膦酸盐，地舒单抗可延长首次出现 SREs 的时间，显著降低首次 SREs 发生风险，改善患者预后，具有明显治疗优势¹。

此外，最新的骨转移作用机制提示我们，RANKL是骨转移免疫抑制信号的源头，那么理论上通过使用RANKL抑制剂地舒单抗靶向破骨细胞上游激活信号RANKL，可从上游阻断大量OPN的分泌，阻断“RANKL-OPN全身免疫抑制链”，逆转全身性的免疫抑制²²。针对多瘤种骨转移免疫治疗队列回顾性分析证实了这一观点，在包含150例骨转移患者的队列中，免疫联合地舒单抗治疗组免疫联合双膦酸盐组，骨外肿瘤负荷显著降低，中位PFS实现翻倍延长（357天 vs 167天，HR=0.47，p<0.001）²²。而在晚期NSCLC骨转移患者中，这一观点也得到多项国内外前瞻性和回顾性研究的反复验证：相较于未联合骨保护治疗，在免疫治疗的基础上联合地舒单抗可有效改善患者的ORR、PFS和OS；相较于双膦酸盐，地舒单抗联合免疫治疗亦可带来全身性的缓解和生存获益。因此，由骨转移引发的骨外病灶免疫治疗耐药的困境，为患者提供了一种切实可行的、1+1>2的“协同增效”方案^23-27。

随着骨转移作用机制研究的不断深入，地舒单抗在肺癌骨转移治疗中已经从传统的局部“骨骼卫士”，演进为全身免疫治疗“增效剂”，有望全面提升免疫难治的骨转移人群的疗效，带来长期生存希望。期待未来更多大样本量、Ⅲ期随机对照研究针对免疫联合骨靶向药物策略进行深入探索，进一步明确其长期疗效和安全性，以期为肺癌骨转移患者提供更全面高效的治疗选择。