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宗红教授：TROP2 ADC拓宽HR+/HER2-转移性乳腺癌耐药后治疗新选择

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2025-10-30

前言

乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%¹。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。随着治疗深入，耐药与疾病进展仍不可避免，研究显示，接受CDK4/6抑制剂治疗后，约20%的患者发生原发性耐药²，而其余患者通常会在CDK4/6抑制剂一线治疗24-28个月后出现继发性耐药³，后续治疗策略的优化成为临床亟需解决的难题。

2025年8月22日，靶向TROP2的德达博妥单抗（Dato-DXd）经国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗，且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的HR+/HER2-（IHC0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，为CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群增添了新的治疗选择。

在此背景下，CCMTV特邀郑州大学第一附属医院宗红教授，就HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的治疗困境及分层策略以及TROP2 ADC在疗效与安全性上的临床优势展开深度解读。现将相关要点整理如下，以飨读者。

HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗困境：疗效瓶颈与耐药挑战并存

当前HR+/HER2-患者CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略正处于快速发展阶段，尚缺乏统一标准。在CDK4/6抑制剂治疗失败后，主要根据既往内分泌治疗、肿瘤负荷、转移部位、进展速度等选择后续方案。目前探索主要聚焦于几条重要路径：其一是与靶向治疗联合深化内分泌的治疗，其二则是以ADC药物为代表的新型治疗策略。

内分泌治疗联合靶向治疗方案

CDK4/6抑制剂跨线治疗
CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗可显著提高患者的PFS，但对于治疗进展后的患者继续使用CDK4/6抑制剂是否能够获益仍不清楚。多项研究应用CDK4/6抑制剂跨线治疗未取得一致性结论。截止目前，仅MAINTAIN研究⁴和postMONARCH研究⁵取得阳性结果，中位PFS约为5~6个月。

AKT抑制剂+内分泌治疗

Ⅲ期CAPItello-291研究⁶纳入了69.1%接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，结果显示，卡匹色替联合氟维司群显著改善了意向治疗（ITT）人群的PFS（7.2个月vs. 3.6个月，HR=0.60，P＜0.001）；PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异亚组的PFS也显著获益（7.3个月 vs. 3.1个月，HR=0.50，P＜0.001）。

mTOR抑制剂+内分泌治疗

Ⅲ期BOLERO-2研究⁷中，依维莫司与依西美坦联合应用作为二线治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月 vs. 3.2个月，HR=0.45，P＜0.001）。基于该研究结果，依维莫司已被批准联合依西美坦用于治疗既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者。

PI3K抑制剂+内分泌治疗

Ⅲ期SOLAR-1研究⁸探索了阿培利司联合氟维司群对比氟维司群单药在内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，在携带PIK3CA突变的患者中，实验组的PFS显著延长（中位PFS：11.0个月vs. 5.7个月，HR=0.65，P＜0.001）。Ⅲ期INAVO120研究⁹探索了伊那利塞+氟维司群+哌柏西利对比氟维司群+哌柏西利的疗效，入组在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后1年内快速进展或复发的患者，中期分析表明，三药联合方案较双药方案显著延长了PFS（中位PFS：15.0个月 vs. 7.3个月，HR=0.43，P＜0.0001）。

CDK4/6抑制剂+口服SERD药物

Ⅲ期EMBER-3研究¹⁰评估了imlunestrant单药±阿贝西利或标准内分泌单药（依西美坦/氟维司群）治疗接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，其中59.8%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，与标准内分泌治疗方案相比，imlunestrant单药显著改善了ESR1突变人群的PFS（5.5个月 vs. 3.8个月，HR=0.63，P ＜0.001）。此外，imlunestrant联合阿贝西利相比imlunestrant单药治疗显著改善了ITT人群的PFS（9.4个月vs. 5.5个月，HR=0.57，P ＜0.001），亚组分析提示无论是否伴有ESR1突变的患者，获益趋势与ITT人群保持一致。

ADC药物

靶向HER2 ADC

在靶向HER2的诸多ADC中，DESTINY-Breast04研究¹¹率先证实T-DXd可显著改善HR+/HER2-人群的长期生存（PFS：10.1个月 vs. 5.4个月，HR=0.51，P＜0.001，OS：23.9个月 vs. 17.5个月，HR=0.64，P=0.003），该研究中，88.7%的患者为HR+，其中约70%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗；DESTINY-Breast06研究¹²探索了T-DXd在更前线人群、HER2更低表达人群中的应用价值，进一步验证了T-DXd的疗效与安全性（HER2 low PFS：13.2个月 vs. 8.1个月，HR=0.62，P＜0.0001），HER2超低表达患者的PFS获益（13.2个月 vs. 8.3个月，HR=0.78）与HER2低表达人群一致。

靶向TROP2 ADC

在靶向TROP2的几款ADC中，戈沙妥珠单抗（SG）获批最早，Ⅲ期TROPiCS-02研究^13,14 , 评估了SG在内分泌治疗耐药、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，患者既往接受过至少1种内分泌治疗与CDK4/6抑制剂治疗以及二到四线晚期化疗。与医师选择的化疗相比，SG显著延长了PFS（5.5个月 vs. 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）和OS（14.4个月 vs. 11.2个月，HR=0.7，P=0.02）。然而，值得注意的是，SG针对的仅为2~4线化疗后的患者。安全性方面，SG用于HR+/HER2-乳腺癌后线治疗时，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为74%，尤其是中性粒细胞减少症风险显著，所有级别和≥3级发生率分别为70%和51%。

德达博妥单抗（Dato-DXd）凭借III期TROPION-Breast01（TB-01）研究结果，为CDK4/6抑制剂治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群增添了新的治疗选择。

III期TROPION-Breast01研究：

Dato-DXd显著改善HR+/HER2-患者长期生存

TROPION-Breast01（TB-01）研究是一项全球性、随机、多中心、开放标签III期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）在既往接受过1～2线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。主要研究终点为经盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的PFS以及OS。该研究采用双终点设计，其意义在于：只要在PFS或OS中任一终点达到统计学阳性结果，即为研究取得成功。

图1. TROPION-Breast01研究设计

TB-01研究的初步研究¹⁵结果显示，Dato-DXd组相较于ICC组经盲态独立评审委员会（BICR）评估的中位PFS显著改善（6.9 vs. 4.9个月；P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低37%。Dato-DXd组客观缓解率（ORR）较ICC组提高了13.5%（36.4% vs. 22.9%）。此外，Dato-DXd表现出良好且可控的安全性，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级。值得注意的是，与ICC组相比，接受Dato-DXd治疗的患者≥3级TRAEs发生率显著降低（20.8% vs. 44.7%），导致剂量减少（21% vs. 30%）或中断（12% vs. 25%）的TRAEs发生率更低；3~4级中性粒细胞减少的发生率下降尤为显著（1% vs. 31%）。

图2. TROPION-Breast 01研究BICR评估的PFS

TB-01研究患者报告结局（PRO）数据显示，Dato-DXd组较ICC组可显著改善患者的整体健康状况（GHS）/生活质量（QoL）、身体功能状况，有效改善疼痛等症状[GHS/QoL至恶化时间（TDD）：9.0 vs. 4.8个月]。此次数据发布，从患者的角度为Dato-DXd治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了证据支持。

中国亚组数据显示¹⁶，Dato-DXd在中国患者中展现出较全球人群更优的疗效与安全性。共计纳入83例中国患者，其中Dato-DXd组为44例，结果显示，Dato-DXd组中位PFS为8.1个月，是ICC组的近2倍（8.1 vs. 4.2个月，HR=0.54，P=0.0329），疾病进展或死亡风险降低46%。在肿瘤缓解方面，Dato-DXd较化疗治疗中国患者的抗肿瘤疗效与全球人群一致，Dato-DXd组ORR较ICC组提高了20.7%（38.6% vs. 17.9%）。安全性方面，Dato-DXd治疗中国患者安全性整体可控，与全球人群保持一致。Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不足ICC组一半（27.3% vs. 55.6%），没有患者因Dato-DXd导致停药。

图3.TROPION-Breast 01研究中国队列的PFS数据

专家点评

1. 临床意义与治疗选择拓展

从TB-01研究结果来看，Dato-DXd在PFS和ORR上均显著优于传统化疗方案，同时血液学毒性显著降低，尤其是中性粒细胞减少的风险可控，为临床提供了一种既有效又可控的新治疗选择。这不仅为患者延长生存提供了希望，也使医师在后线治疗中拥有更为科学和灵活的策略。

2.对中国乳腺癌患者群体的特殊价值

中国患者在HR+/HER2-乳腺癌的治疗背景下，存在既往内分泌和化疗暴露多、耐药风险高的特点。TB-01中国队列数据显示，Dato-DXd在国内患者中的PFS和ORR均优于研究中的全球患者平均水平，同时不良事件可控，这意味着Dato-DXd可为中国患者提供个体化、可持续的后线治疗方案，响应了临床迫切需求。

3.未来发展方向与临床研究前景

不断涌现的TROP2 ADC药物不仅在CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2−乳腺癌患者中展示了有效性和可控性，其应用前景也正不断拓展：从后线向一线延伸，从晚期向早期推进，并由单药治疗逐步探索联合方案。在TNBC领域，相应研究也正在进行中，有望进一步验证TROP2 ADC药物在更广泛乳腺癌人群中的临床应用价值。

综上所述，TROP2 ADC是ADC技术在HR+/HER2-乳腺癌领域的一次结构性创新，并转化为临床实践中的获益，其疗效与安全性的平衡不仅满足了临床未被满足的需求，也为未来乳腺癌治疗策略的多样化和精细化提供了科学依据。

专家简介

宗红教授

郑州大学第一附属医院

主任医师、教授、医学博士、肿瘤科一病区主任
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专委会主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

参考文献

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15.Bardia A,et al. 2023 ESMO LBA11.

16.Shusen Wang，et al. 2024 ESMO Asia. 38MO

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审批编号：CN-20251027-00001

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